G2 i G3 - Rakowiak.pl

DIAGNOSTYKA OBRAZOWA GUZÓW NEUROENDOKRYNNYCH
Jarosław B. Ćwikła jbcwikla@interia.pl
CMKP i CSK MSWiA; Warszawa Rekomendacje GEP‐NET
ENETS – www.enets.org
ENETS Consensus Guidelines for the Standard of Care for Patients with Digestive Neuroendocrine Tumors
Neuroendocrinology 2009;90:159
TNM staging
•
Virchows Arch 2006;449:395‐401 foregut
•
Virchows Arch 2007:451:757‐762 – midgut and hindgut
UK&I NET
Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Ramage et al. Gut 2005;54:1‐16
2
Polskie zalecenia w diagnostyce i leczeniu GEP‐NET
Zasady postępowania w diagnostyce i leczeniu guzów neuroendokrynnych układu pokarmowego.
Rekomendowane przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych.
Kos‐Kudła B, et al. Endokrynol Pol. 2008;59:41‐104
3
GUZY NEUROENDOKRYNNE (NET)
Guzy NET wywodzą się z wyspecjalizowanych komórek gruczołów wydzielania wewnętrznego: pheochromocytoma, adenoma –
przysadki; Komórki C tarczycy – MTC; Paraganglioma,
ganglioneuroma ‐ elementów nerwowych;
• Diffuse neuroendocrine system – gastroenteropacreatic
endocrine tumor GEP/NET (2% guzów p. pokarmowego);
– wyspy komórkowe w narządach – trzustka;
– rozproszone komórki najczęściej w przewodzie pokarmowym.
4
Epidemiologia GEP‐NET
• 21/mln/rok;
• 15 typów wyspecjalizowanych komórek;
• 55/mln/rok w badaniach autopsyjnych;
• 70% NET to GEP‐NET;
• 2% wszystkich nowotworów układu pokarmowego.
• Najczęściej „rakowiak” 15/mln/rok.
5
KLASYFIKACJA KLINICZNA
• Pochodzenie (na podstawie pierwotnej lokalizacji):
– Foregut – przedni odcinek prajelita;
– Midgut – środkowy odcinek prajelita;
– Hindgut – tylny odcinek prajelita.
• Właściwości sekrecyjne:
– Wydzielające:
• Czynne (określony zespół kliniczny, z. rakowiaka, ZES, hipersekrecja insuliny ‐ insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, VIP‐oma, somatostatinoma, z ektopowym wydzielaniem ACTH, 20‐32%);
• Nieczynne (bez określonego zespołu klinicznego);
– Niewydzielające (najczęściej niskozróżnicowane raki NET.
6
KLASYFIKACJA WHO GEP‐NET
• Guzy neuroendokrynne (GEP‐NET):
– Wysoko dojrzałe guzy neuroendokrynne – WDNET (WHO Ia, Ib)
• Łagodne (w zależności od lokalizacji <1cm lub <2cm,bez angioinwazji);
• niezdeterminowane w zachowaniu w czasie diagnozy >2cm, zajęcie podsurowicówkowe, możliwość angioinwazji);
– Raki neuroendokrynne wysokozróznicowane, o niskiej złośliwości (NECLM; WHO grupa 2);
– Raki neuroendokrynne nisko zróżnicowane o wysokiej złośliwości (NECHM, WHO grupa 3).
7
Trzustka guz pierwotny cecha T
Rozległość naciekania
przez guz
Wymiar guza
Tx
Nie można określić guza
pierwotnego
T0
Nie stwierdza się guza
pierwotnego
T1
Guz ograniczony do trzustki
Poniżej 2cm
T2
Guz ograniczony do trzustki
Od 2 do 4cm
T3
Ograniczony do trzustki lub
naciekający XII-cę i/lub
naciekający PŻW
Powyżej 4cm
T4
Nacieka duże naczynia,
żołądek, śledzionę, okrężnicę,
nadnercze
Każda wielkość
Rindi G et al. Virchows Arch 2007
8
Żołądek guz pierwotny cecha T
Tx
Nie można ocenić guza pierwotnego
T0
Nie stwierdza się guza pierwotnego Tis
Rak naciekający (in situ)/dysplazja wielkość <0,5mm nowotwór ograniczony do błony śluzowej
T1
Guz nacieka blaszkę właściwą bł. Śluzowej lub warstwę podśluzową oraz wielkość guza <1cm
T2
Guz nacieka warstwę mięśniową lub wielkość guza >1cm
T3
Guz nacieka warstwę podsutowicówkową
T4
Guz nacieka otrzewną trzewną błonę surowiczą lub inne narządy albo przylegające struktury
W przypadku obecności wielu guzów do T dodajemy oznaczenie (m).
9
Umiejscowienie węzłów chłonnych
Grupy węzłów chłonnych
Węzły chłonne wzdłuż krzywizny większej W sieci większej
żołądka
Żołądkowo‐dwunastnicze
Żołądkowo‐sieciowe
Odźwiernikowe
Trzustkowo‐dwunastnicze
Węzły chłonne w sąsiedztwie trzustki i Trzustkowo‐śledzionowe
śledziony
Okłotrzustkowe
Śledzionowe
Węzły chłonne wzdłuż krzywizny Przy krzywiźnie mniejszej w sieci mniejszej mniejszej żołądka
żołądkowe lewe
Wpustowo‐przełykowe
Wątrobowe wspólne
Pnia trzewnego
Wątrobowo‐dwunastnicze.
10
XII‐ca, brodawka Vatera/jelito czcze i kręte
Tx
Nie można ocenić guza pierwotnego
T0
Nie stwierdza się guza pierwotnego T1
Guz nacieka blaszkę właściwą błony śluzowej lub warstwę podśluzową oraz:
‐Wielkość guza <1cm (dotyczy jelita cienkiego)
‐Wielkość guza <1cm (dotyczy guzów brodawki Vatera)
T2
Guz nacieka warstwę mięśniową lub wielkość guza >1cm (dotyczy j. cienkiego)
Wielkość guza >1cm, dotyczy guzów brodawki Vatera).
T3
Guz przekracza warstwę mięśniową i nacieka warstwę podsurowicówkową, bez naciekania błony surowiczej, dotyczy guzów jelita cienkiego) lub nacieka trzustkę albo przestrzeń zaotrzewnową, dotyczy guzów brodawki Vatera lub XII‐cy , albo tkanki nie pokryte otrzewną. T4
Guz nacieka otrzewną trzewną i/lub inne narządy.
11
Wyrostek robaczkowy, cecha T
Tx
Nie można ocenić guza pierwotnego
T0
Nie stwierdza się guza pierwotnego T1
Największy wymiar guza < 2cm
•T1a największy wymiar guza <1cm;
•T1b największy wymiar guza 1‐2cm;
T2
Guz o wymiarze > 2cm i < 4cm lub naciekający kątnicę;
T3
Guz > 4cm lub naciekający jelito kręte;
T4a
Guz bezpośrednio naciekający pozostałe sąsiednie narządy lub struktury, np. ścianę jamy brzusznej lub mięśnie szkieletowe b.
a
Guz makroskopowo przylegajacy do oinnych narządów lub struktur (zrośniety z nimi), klasyfikuje się
Jako cT4, jeśli w ocenie histologicznej brak cech naciekania cechę T należy przyjąć pT1‐3 w zależności Głębokości naciekania. b Naciekanie krezki wyrostka robaczkowego nie uważa się za cechę istotną rokowniczo, jak wielkość
Guza pierwotnego.
Rakowiak z komórek kubkowych Goblet cell carcinoid – klasyfikuje się jako rak gruczołowy.
12
Jelito grube, cecha T
Tx
Nie można ocenić guza pierwotnego
T0
Nie stwierdza się guza pierwotnego T1
Guz nacieka blaszkę właściwą błony śluzowej lub warstwę podśluzową oraz wielkość guza <2cm:
•T1a największy wymiar guza <1cm;
•T1b największy wymiar guza 1‐2cm;
T2
Guz nacieka warstwę mięśniową lub wielkość guza >2cm naciekający blaszkę właściwą błony śluzowej lub warstwę podśluzową.
T3
Guz przekracza warstwę mięśniową i nacieka warstwę podsurowicówkową, lub nie przykryte otrzewną tkanki okołojelitowe. T4
Guz nacieka otrzewną trzewną i/lub inne narządy.
W przypadku obecności wielu guzów do T dodajemy oznaczenie (m).
13
Grupy w. chłonnych, w których obecność przerzutów klasyfikowana jest jako mts
Odcinek przewodu pokarmowego
Grupy węzłów chłonnych
Żołądek
Zatrzustkowe
Okołoaortalne
Wrotne
Zaotrzewnowe
Krezkowe
Jelito cienkie
Pnia trzewnego
14
Kliniczne stadium zaawansowania (CS)
Cecha N – stan regionalnych węzłów chłonnych, Nx, N0, N1
Cecha M – ocena przerzutów odległych, Mx, M0, M1
•
CS 0
Tis
N0
M0
•
CS I
pT1
N0
M0
•
CS IIA
pT2
N0
M0
•
CS IIB
pT3
N0
M0
•
CS IIIA
pT4
N0
M0
•
CS IIIB
każda T
N1
M0
•
CS IV
każda T
każda N
M1
15
IV.2.1 DIAGNOSTYKA OBRAZOWA NET
•
USG, najbardziej popularne badanie jamy brzusznej;
•
EUS ‐ podstawowe badanie dla guzów WHO gr. 1; •
Spiralna wielorzędowa TK po i.v. śr. Kontrastowego;
•
MR przed i po i.v. Gd‐DTPA, lub np. Gd‐EOB‐DTPA;
•
Scyntygrafia receptorów somatostatynowych – SRS (99mTc TOC ‐ Tektrotyd, 99mTc TATE, 99mTc NeoSPECT);
•
PET Ga68 DOTATATE (SRS); PET – 18FDG PET;
•
Scyntygrafia receptorów adrenergicznych – 123I mIBG; •
Scyntygrafia kości lub MR kręgosłupa.
•
WB – DWI (rezonans magentyczny całego ciała.
16
IV.2.1 Kryteria wyboru metod obrazowych
• Detekcja zmiany pierwotnej (TK > SRS > USG > MR);
• Ocena stopnia lokalnego zaawansowania (TK = MR);
• Stosunek do otaczających tkanek i narządów (TK = MR);
• Obecność przerzutów w regionalnych w. chłonnych i przerzutów odległych (TK = MR);
• Ocena aktywności procesu chorobowego – DWI i ADC (MR > TK);
• Ocena efektów leczenia: RECIST, pomiar objętości, DWI i ADC (MR >> TK); • Obrazowy follow‐up z oceną wznowy i/lub progresji (MR > TK). 17
IV.2.1 ROLA DIAGNOSTYKI OBRAZOWEJ
• Potwierdzenie lub wykluczenie obecności guza o typie NET;
• Ustalenie punktu wyjścia NET;
• Ocena stadium zaawansowania nowotworu;
• Precyzyjne ustalenie położenia nowotworu i jego potencjalnego nacieku/ucisku na struktury przyległe (informacja dla chirurga);
• prognostyka;
• odpowiedź na leczenie; • radiologiczny „follow‐up”.
18
19
20
Guzy o typie GEP‐NET przedniego odcinka prajelita (foregut tumours)
• Guzy których punktem wyjścia są:
– Żołądek; – Dwunastnica z brodawką Vatera;
– proksymalny odcinek jelita cienkiego;
– Trzustka;
– Oskrzele i grasica*.
21
Epidemiologia – żołądek (ECL) • 1‐2/mln/rok; • 8‐9% wszystkich GEP‐NET (10%);
• bez przewagi płci;
• Ostatnio 8‐9 krotny wzrost występowania, poprawa wykrywalności oraz możliwość coraz bardziej częstego użycia IPP;
• 1% wszystkich nowotworów żołądka?
22
GEP/NET – „foregut” ‐żołądek
•
Dominują dobrze zróżnicowane guzy (typu ECL – komórki enterochromofilno‐podobne, np. rakowiaki);
•
Typ I najbardziej powszechny 70‐85%, drobny pojedynczy polip, może być wieloogniskowy, WHO grupa 1, wtórny do atroficznego zapalenia bł. Śluzowej żołądka i następowej hipergastrinemii;
– Bardzo rzadko tworzy przerzuty 1‐3%, odsetek przeżyć 5 letnich 100%
•
Typ II rzadki (5‐7% przypadków), guz pierwotnej hipergastrinemii, związany z zespołem MEN‐1, charakteryzuje się bardziej złośliwym przebiegiem, odsetek przeżyć 5‐o letnich 60‐90%.
– Najczęściej guzy WHO grupa 1, bardzo rzadko WHO grupa 2.
23
GEP/NET – „foregut” –żołądek, typ III
•
Typ 3 sporadyczny, •
2‐i co do częstości 13‐20%, •
częściej WHO 2 niż WHO 3, •
Bez towarzyszącego atroficznego zapalenia bł. śluzowej żołądka;
•
Występuje w warunkach normogastrynemii;
•
Naturalny przebieg przypomina raka gruczołowego;
•
Dający przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych oraz wątroby;
•
Ponad 50% chorych w momencie diagnozy ma przerzuty odległe;
•
Przeżycie 5‐o letnie <50% chorych;
•
W 5% może być przyczyną atypowego zespołu rakowiaka.
24
25
26
Dwunastnica – 5 typów guzów NET
• 27‐58% ‐ dwunastniczy gastrinoma (najczęściej);
• 23‐45% ‐ somatostatinoma (niewydzielający);
• 27% ‐ niefunkcjonujący zawierający serotoninę;
• 9% ‐ niefunkcjonujący zawierający kalcytoninę; • Gangliocytowy przyzwojak (gangliocytic‐paraganglioma);
• Niskozróżnicowany rak neuroendokrynny PDNEC.
27
Dwunastnica NET ‐ lokalizacja
• 58% ‐ D1 – opuszka;
• 33% ‐ D2 cz. Zstępująca;
• 9% z D3 i D4; • 20% w okolicach brodawki Vatera, charakterystyka raka brodawki Vatera.
28
Epidemiologia ‐ Dwunastnica • 2‐4% wszystkich GEP‐NET (3%);
• 0,03‐0,05% w badaniach autopsyjnych;
• 1‐3% wszystkich pierwotnych guzów dwunastnicy; • 50‐70% wysoko zróżnicowane NET WHO grupa 1 i 2.
29
Dwunastniczy GEP‐NET
•
Zwykle małe tu o śr. 1,2‐1,5cm w 75% <2cm;
•
Mts do w. chłonnych w 40‐60%;
•
Mts do wątroby <10%;
•
90% pojedyncze zmiany;
•
10% wieloogniskowe najczęściej w zespole MEN‐1;
•
6,5% chorych z dwunastniczym GEP‐NET ma MEN‐1;
•
20‐30% chorych z ZES i dwunastniczym NET ma MEN‐1;
•
Złe rokowanie jeśli >2cmi nacieka warstwę mięśniową oraz G2 lub G3.
30
Trzustka wszystkie NET‐y
• 4‐12/mln/rok;
• 2‐10% nowotworów trzustki;
• 68‐80% guzy nieczynne hormonalnie.
31
Gastrinoma trzustkowy i XII‐czy •
0,5‐3/mln/rok; pik zapadalności pomiędzy 5 a 6 dekadą życia;
•
Najczęstszy złośliwy guz wydzielający trzustki (30%);
•
20‐25% trzustkowych ZES ma mts do wątroby w momencie diagnozy; •
Przeżycie 10 letnie bez przerzutów 90‐100% jeśli przerzuty 10‐20%;
•
55‐88% dwunastniczy gastrinoma w sporadycznym ZES;
•
70‐100% ZES w MEN‐1;
•
W rzadkich przypadkach inna lokalizacja, żołądek, przewody żółciowe, wątroba, jajnik, serce oraz w przypadku SCLC.
32
Trzustkowy ‐ insulinoma
• 1‐3/mln/rok;
• Najczęściej występujący guz hormonalnie czynny trzustki (17%), kolejny (15%) gastrinoma;
• Pik zapadalności w 5 dekadzie życia;
• Nieco częściej kobiety niż mężczyźni;
• 10% są wielogoniskowe;
• 10% są złośliwe;
• 5‐10% towarzyszą MEN‐1 z tej grupy 25% może być złośliwa;
33
Rzadkie guzy sekrecyjne <10% • Ekstremalnie rzadko, większość WHO grupa 2;
• 2% ‐ VIP‐oma;
• 1% ‐ glucagonoma, carcinoid, somatostatinoma, calcytonin
producing tumour, ACTH‐omas, GRFomas
• 5 lat przeżycia:
– 60 ‐ 100% dla ograniczonej choroby;
– 40% zajęcie w. chłonnych regionalnych;
– 29% przerzuty odległe;
– 80% dla wszystkich stadiów zaawansowania;
34
Trzustka –niefunkcjonujące, WHO 2/3
• 4‐8/mln/rok; (5 dekada szczyt zapadalności);
• 2‐10% guzów trzustki;
• 68‐80% wszystkich GEP‐NET trzustki;
• Bez preferencji płci;
PDNEC WHO grupa 3 NET G3 (klasyfikacja WHO 2010);
• 5‐o letnie przeżycie 30‐63%; • 2‐3% wszystkich guzów endokrynnych tego narządu, niedoszacowanie ok. 10%;
• M/K 4:1.
35
36
37
38
Jelito cienkie (midgut)
•
Epidemiologia ‐ 3‐8/mln/rok, •
1/150 w badaniach autopsyjnych;
•
23% same jelito cienkie, 28% łącznie z wyrostkiem, •
33,4% ‐ wszystkich GEP‐NET jako midgut;
•
Zwykle WHO grupa 2, mniej często grupa 1 i 3
•
Jednakowa częstość występowania u kobiet i mężczyzn;
•
Szczyt zachorowań pomiędzy 6 i 7 dekadą życia
•
Dystalny odcinek jelita krętego, w pobliżu zastawki krętniczo‐kątniczej. •
Możliwy wzrost wieloogniskowy, spotykany w 26‐30%.
39
Jelito cienkie (midgut)
•
Pierwsze objawy choroby pojawiają się zwykle w zaawansowanych postaciach procesu nowotworowego;
•
Stosunkowo nieduży odsetek chorych przeżywających 5 lat (60,5%);
•
Wyjściowy stopień zaawansowania, a nie wielkość pierwotnego guza jest czynnikiem prognostycznym;
•
Obecność przerzutów odległych w momencie diagnozy (szczególnie wątroba) – ważny czynnik prognostyczny;
•
Obecność z. rakowiaka i zajęcie serca (prawego) z jego niewydolnością, główną przyczyną zgonów wśród chorych z tym zespołem.
40
Zespół rakowiaka
• „flushing” – 90%, (foregut – „purpura” szyja i twarz, midgut – róż‐
czerwień, szyja twarz górna połowa ciała);
• Biegunka sekrecyjna ‐ 70%;
• Ból brzucha – 40%;
• Duszność spastyczna ‐ 15%;
• Telangiektazje ‐ 25%;
• Duszność sercowa, prawe serce ‐ 30% i lewe serce – 10%;
• Pellagra – 5%.
41
42
Wyrostek robaczkowy
•
Epidemiologia 2‐3/mln/rok; •
2/1 kobiety/mężczyźni, bez predyspozycji co do rasy; •
Pik zapadalności w 2 dekadzie życia dla kobiet oraz w 3 dekadzie dla mężczyzn;
•
0,63/ml/rok złośliwa forma NET, wyrostka na podstawie danych SEER z pikiem występowania pomiędzy 38‐49 rokiem życia; •
Najczęstszy (35‐85%) nowotwór wyrostka robaczkowego;
•
Diagnozowany od 3 do 9‐u wykonanych appendektomii na 1000 zabiegów; •
Częsta lokalizacja w 1/3 dystalnej (90% przypadków przebiega bez objawów klinicznych); 43
Wyrostek robaczkowy (postacie NET)
•
Postacie histologiczne nowotworów neuroendokrynnych wyrostka robaczkowego:
– Rakowiak;
– Rakowiak cewkowy (zwykle bardzo powolny wzrost);
– Dobrze zróżnicowany rak neuroendokrynny (WDNEC);
– Dobrze zróżnicowany guz neuroendokrynny (WDNET);
– Atypowy rakowiak (liczba mitoz 2‐10 HPF i ogniska martwicy;
– Nowotwór mieszany (rakowiako‐gruczolak, adenocarcinoid);
•
Rakowiak z komórek kubkowych (Goblet cell carcinoid), bardziej agresywny nowotwór w porównaniu z pozostałymi rakowiakami wyrostka, może nie tworzyć typowego obrazu guza i przez ciągłość naciekać kątnice, kluczowy element ocena resekcyjności (R).
44
Wyrostek robaczkowy ‐ rokowanie
•
Korzystniejsza prognoza niż GEP‐NET jelita cienkiego;
•
Wielkość guza czynnik rokowniczy ‐ zależność między wielkością nowotworu, a przerzutami (węzły chłonne i wątroba);
•
Wielkość krytyczna 2 cm – około 90% NET‐ów wyrostka robaczkowego ma średnicę poniżej 2 cm i nie daje przerzutów;
•
Naciekanie krezki wyrostka oraz naciekanie pni nerwowych znaczenie rokownicze nie jest jasne;
•
Brak wyraźnego stadium neo nienaciekającego (in situ), może rozwijać głęboko w obrębie błony śluzowej lub warstwy podśluzowej;
•
Oznaczenie CgA tylko w przypadku rozsiewu nowotworu.
45
46
Goblet cell carcinoid
• GCC, występowanie 0,5/1mln/rok;
• 1/10 GEP‐NET wyrostka robaczkowego, • 0,3% wszystkich appendectomii;
• 35‐58% wszystkich nowotworów wyrostka robaczkowego;
• Pik zapadalności 5 dekada oraz ponownie 7‐8 dekada;
• Bez preferencji płci, większość chorych – biali;
• Bez hormonalnie czynnego zespołu.
47
Jelito grube (całe)
• 20% wszystkich GEP‐NET;
• 58% przypadków w odbytnicy;
• Odbytnica 13,7% oraz okrężnica 7,8% wszystkich GEP‐
NET;
• Z okrężnicy najczęściej kątnica ‐ 18%;
• 30% z przerzutami w momencie diagnozy.
48
Odbytnica/odbyt
• 4,2/mln/rok;
• 3 co do częstości po jelicie cienkim i wyrostku;
• 1,1‐1,3% wszystkich guzów odbytnicy;
• 1x1000‐2000 badań endoskopowych;
• Bez preferencji płci;
• Czarna/biała 3‐4x
• 6 dekada życia szczyt zachorowania;
• 2,2% z mts do w. chłonnych 1,7% mts odległe;
• 90% 5‐o letnie przeżycie.
49
Jelito grube ‐ okrężnica
•
33‐60% przeżycia 5‐o letniego, najbardziej niekorzystna prognoza;
•
40% chorych z przerzutami odległymi w momencie diagnozy;
•
Guzy bez czynności hormonalnej, bez użycia „zimnych” analogów somatostatyny w leczeniu systemowym;
•
W przypadkach zaawansowanych (WHO grupa 2), z progresją użycie chemioterapii: streptozotocyny + 5FU, zwykle odpowiedź <25% lub użycie PRRT 90Y lub 177Lu DOTATATE;
•
W przypadkach z zajęciem wątroby możliwość leczenia radioembolizacją
(RE) np. 90Y SIR‐Spheres.
50
51
FPI – NET
• Pochodzenie ‐ najczęściej odcinek środkowy prajelita (midgut);
• 10 % wszystkich przypadków GEP‐NET;
• Bardzo wysokie prawdopodobieństwo pochodzenia „midgut” przy współistniejącym typowym „zespole rakowiaka”;
• Większość guzów (raków) WHO grupa 2 (NETG2 wg klasyfikacji WHO z 2010), mniejsza część raków WHO grupa 3 (NECG3; WHO 2010) z złą prognozą.
52
Wytyczne ENETS 2009 w GEP‐NET III Kategorie GEP‐NET
•
III.1 Guzy łagodne (G1);
– Łagodny insulinoma (pT1 < 1cm);
– Usunięcie endoskopowe NET (T1<1cm), żołądka, XII‐cy, odbytu;
– „rakowiak” wyrostka (T<2cm);
•
III.2 Guzy prawdopodobnie łagodne (N0M0) 1B, muszą być G1 dobrze zróżnicowane Ki‐67 <2%;
– T2 żołądka >1cm naciekające mięśniówkę, podsurowicówkę;
– T2(>1cm) XII‐ca/brodawka/proksymalne jelito cienkie;
– T2 (>2cm) trzustki ograniczony do narządu
– NET wyrostka o śr. 1‐2cm.
Arnold R et al. Neuroendocrinology 2009;90:277‐233
53
III Kategorie GEP‐NET c.d.
•
III.3 Resekcyjne guzy złośliwe, N0, N1 oraz kategoria III.2 ale z Ki‐67>2% (G2 i G3);
– T1‐T2 XII‐czy gastrinoma;
– T1‐T3 dystalne jelito czcze oraz całe jelito kręte;
– T2‐T3 wyrostka robaczkowego;
– T2‐T3 jelito grube oraz odbytnica;
– T2‐T3 trzustka, żołądek oraz XII‐ca;
•
III.4 Nieresekcyjne guzy N0 i N1 oraz M0 i M1, o wszelkiej lokalizacji;
– G1 dobrze zróżnicowane, Ki‐67<2%;
– G2 średnio zróżnicowane; Ki‐67 2‐20%;
– G3 Nisko zróżnicowane (Ki‐67>20%.
54
V.4 operowane NETG1 dawne WHO 1B (G1)
• V.4.1.Obrazowanie
• V.4.1.1 USG/CT/MRI;
– 6 m‐cy po zabiegu obrazowanie strukturalne, w zależności od możliwości i doświadczenia ośrodka, jeśli negatywne to:
– Powtórzenie po 6 m‐cach, jeśli negatywne:
– Powtórzenie po 12 m‐cach, dalsze prowadzenie w zależności od typu guza, charakterystyki wzrostu, obecności lub braku węzłów chłonnych w materiale operacyjnym (Nx) po zabiegu;
– W przypadku SD zwykle wydłużenie okresu obrazowania kontrolnego.
55
V.4 operowane NETG1 dawne WHO 1B (G1)
• V.4.1.2 SRS (99mTc, TOC, TATE, lub 68Ga TOC, TATE);
– Jako badanie wyjściowe przed i po zabiegu operacyjnym;
– Jako follow‐up co 2 lata, należy uwzględnić typ guza, charakterystykę wzrostu, przy SD w CT, MR czy USG, można zrezygnować z SRS;
– Może być wskazany przy zmianie koncepcji czy strategii leczenia;
– Przy progresji celem oceny statusu receptorowego DP czy wznowy;
• V.4.2 Markery – CgA w przypadku potwierdzenia w badaniach obrazowych co pół roku, dalsze informacje IV.4.2
56
IV. Rekomendacje prowadzenia chorego IV.1 Dokumentacja chorego powinna uwzględniać:
• Identyfikacja oraz dane demograficzne chorego;
• Ocena kliniczna ECOG (WHO), Karnofsky;
• Historia choroby, dane z wywiadu wywiad rodzinny, badanie kliniczne, obecność innych neo;
• Diagnoza kliniczna;
• Ocena biochemiczna i obrazowa;
• Ocena HP, WHO, TNM, Ki‐67;
• Proponowane oraz odbyte typy leczenia.
57
Zestawienie rekomendacji GEP‐NET
follow‐up
tak/nie
NETG1 łagodny
insulinoma
Nie
NETG1 żołądek
typ1
Tak
NETG1 odbytu
Nie
NETG1 T1 wyrostek
Nie
NETG1 T2 wyrostek
?
NETG1 (G1)
WHO grupa 1B
6‐12 M
endoskopia
CT/MR/USG
SRS
CgA
Co roku
tak
tak
1x na 2 lata
Tak przy obecności guza 58
follow‐up
tak/nie
endoskopia
CT/MR/USG
SRS
CgA
Resekcyjne złośliwe 6‐12 M
NET N0/N1
G1
6‐12 M
Tak
1x 2 lata
Tak
G2
6 M
Tak
1x 12 M
Tak
G3
3M
Tak
1x12 M
Tak
G1
6‐12 M
Tak
1x 2 lata
Tak
G2
6 M
Tak
1x 12 M
Tak
G3
3 M
Tak
1x12 M
Tak
Nieresekcyjne
złośliwe NET N0/N1 i‐lub M0/M1
59
Inne NET o pochodzeniu foregut
• Układ oddechowy:
– Rakowiaki (typowy, atypowy);
– Rak olbrzymiokomórkowy (LCLC);
– Rak drobnokomórkowy płuca (SCLC);
• Rak rdzeniasty tarczycy ‐ MTC;
• Rakowiak grasicy, pierwotny oraz w przebiegu MEN‐1 (8% przypadków zespołu MEN‐1).
60
NET oskrzeli i płuc
•
Rakowiaki płuc i oskrzeli stanowią ok. 25% wszystkich „rakowiaków”; •
Wzrost częstości rozpoznawania rakowiaków płuc wiąże się z postępem technologicznym w obrazowaniu oraz rozpoznaniu histopatologicznym wraz z oceną immunohistochemiczną;
•
Stanowią tylko 1‐2% wszystkich nowotworów płuc;
•
Podział wg Travis’a 1991:
– Typowy rakowiak, o niskim stopniu złośliwości;
– Atypowy rakowiak, o średnim stopniu złośliwości;
– Rak neuroendokrynny olbrzymiokomórkowy (LCNEC);
– Rak drobnokomórkowy (SCLC);
Travis WD, et al. Am J Surg Pathol 1991;15:529–553 61
Rakowiaki płuc i oskrzeli
• 80‐90% typowe rakowiaki;
• 60‐70% zajęcie płatowego lub segmentalnego oskrzela;
• Kobiety/mężczyźni >1;
• Młodsi niż z rakiem płuca, średnia wieku:
– typowy rakowiak ‐ 46 lat;
– atypowy rakowiak ‐ 56 lat;
• Przeżycie 5‐o letnie;
– Typowy rakowiak 87%;
– Atypowy rakowiak 56%.
62
63
Rakowiaki układu oddechowego
•
Typowy rakowiak niezwiązany z paleniem papierosów, atypowy tak;
•
lokalne stadium zaawansowania w momencie diagnozy:
– typowy rakowiak ‐ 80‐90%; – atypowy rakowiak ‐ 50%;
•
Przerzuty z rakowiaków;
– Węzły chłonne, regionalne i dystalne, kości, wątroba, nadnercza, OUN.
•
W badaniach obrazowych zwykle niewielkie wymiary;
•
Niektóre umieszczone wewnątrzoskrzelowo niewidoczne w konwencjonalnym rtg, dlatego badanie TK w każdym przypadku.
Travis WD, et al. Am J Surg Pathol 1998;22:934–944 64
Rakowiaki układu oddechowego‐diagnostyka
•
Rozpoznanie na podstawie bronochskopii (najczęściej);
•
Rozpoznanie z BAC guzka obwodowego, często nie pozwala rozpoznać stopnia złośliwości i odróżnić od raka drobnokomórkowego płuca (DRP);
•
Badania obrazowe strukturalne TK, MR w przypadku braku możliwości wykonania TK po podaniu śr. Kontrastowego;
•
Badania czynnościowe jak w pozostałych NET, generalnie SRS, metodą z wyboru w diagnostyce czynnościowej;
•
FDG‐PET w przypadku zmian średniozróżnicowanych (atypowy rakowiak z wysokim indeksem proliferacyjnym >10% , w przypadku badania SRS (FU) i guzy niskozróżnicowane np. LCNEC. 65
LCNEC
• LCNEC słabo zróżnicowany, o wysokiej złośliwości rak neuroendokrynny;
• Średnia wieku 60 lat;
• Mężczyźni/kobiety>2,5;
• W 60% palacze;
• 2,9% raków płuc;
• 19% guzów neuroendokrynnych płuc;
• 5 letnie przeżycie 13‐45%, obecnie 21%;
Paci M et al. Ann Thorac Surg 2004;77:1163–1167 Obraz
Rakowiak
Atypowy
rakowiak
LCNEC
SCLC
3:1
3:1
1:4
10-20:1
Obecność
zwapnień
30%
30%
9%
Do 23%
Przerzuty poza
klatką piersiową
15%
15%-50% (?)
35%
60-70%
Wysokie
Wysokie z
częstą
martwicą
średnie/
Wysokie
wysokie
Umiejscowienie
w TK
Wzmocnienie po
podaniu śr.
kontrastowego w
TK
FDG – PET
gromadzenie
Wysokie,
Wysokie,
centralne lub centralne lub
obwodowe w obwodowe w
zmianie
zmianie
Niskie
Niskie
Chong S et al. RadioGraphics 2006;26:41‐57
67
Inne guzy NET
Guzy pochodzące z systemu sympatyko‐adrenergicznego:
• Guz chromochłonny (pheochromocytoma);
• Neuroblastoma;
• Ganglioneuroblastoma;
• Ganglioneuroma;
• Paraganglioma;
• Chemodectoma;
• PPS;
• VHL;
• MEN 2a, MEN 2b;
• Guz z komórek Merkel’a.
68
Pheo sporadyczny i uwarunkowany genetycznie
• Występowanie guza chromochłonnego i /lub paraganglioma
sporadyczne – 68%;
• Związany z zespołami genetycznymi – 32%; – MEN 2A (MTC, pheochrmocytoma, gruczolaki przytarczyc);
– MEN 2B (MTC, phochromocytoma, ganglioneurinoma); – SDH‐B, ‐D, ‐C (PGL); – VHL – Choroba Von Hippel‐Lindau;
– NF1 ‐ Choroba von Recklinghausena;
– Zespół Sturge'a‐Webera.
Neumann, et al. N Engl J Med 2002;346:1459‐1466
69
Pheochromocytoma i paraganglioma
Chromochłonne
Niechromochłonne
Aktywność hormonalna Chemoreceptory;
pheochromocytoma
• poniżej głowy i szyi (rdzeń nadnerczy i zwoje okołokręgosłupowe w kl. piersiowej i jamie brzusznej)
• region głowy i szyi (kłębek szyjny, okolica opuszki żyły szyjnej, nerw błędny, w jamie bębenkowej) – HNP;
• wzdłuż dużych naczyń w obrębie kl. Piersiowej;
70
Guz chromochłonny
• 10‐15% pheo guzy złośliwy;
• Wielkość guzów nadnercza:
– Adenoma <<< pheo < przerzuty;
– Pheo sekrecyjny << pheo niesekrecyjny;
• Małe pheo zwykle homogenne;
• Duże pheo heterogenne (częste wylewy i martwica);
• Możliwość zawartości tłuszczu oraz zwyrodnienie torbielowate (wyniki FU w TK);
• Obecność zwapnień w 29% przypadków;
71
72
Złośliwy pheo/paraganglioma
• Ocena złośliwości na podstawie obecności mts;
– wątroba, regionalne węzły chłonne, kości w 50%;
– płuca w 30%;
• Guzy złośliwe z czynnością sekrecyjną, podobne objawy jak w przypadku formy łagodnej;
• Dodatkowo objawy zaawansowanej choroby nowotworowej (wyniszczenie, nudności, duszności, etc).
Goldstein et al. Annals of Surgery 1999;229:755–766
73
Diagnostyka obrazowa
• spiralna wielorzędowa TK po podaniu i.v. środka kontrastowego;
• MRI przed i po podaniu i.v. środka kontrastowego;
•
123I mIBG układ transportowy i gromadzenia amin biogennych (VMAT1 i VMAT2);
• SRS scyntygrafia receptorów somatostatynowych z użyciem 99mTc (TOC/TATE) lub 68Ga DOTATATE.
74
Badania czynnościowe – 123I mIBG
• Pheochromocytoma (położenie nadnerczowe wg. Klasyfikacji WHO);
• Paraganglioma o położeniu poza nadnerczowym z objęciem tułowia oraz podstawy czaszki;
• Złośliwa postać pheochromocytoma, zróżnicowane gromadzenie, w znaczącym procencie brak lub niskie gromadzenie mIBG;
• Przerzuty, szczególnie do kości do w. chłonnych.
75
Badania czynnościowe ‐ SRS
• Detekcja HNP – (chemodectoma‐kłębczak) szyja oraz podstawa czaszki, wraz z penetracją do jam czaszki (metoda z wyboru);
• Oponiaki OUN;
• Paraganglioma o dowolnej lokalizacji w obrębie tułowia oraz szyi i podstawy czaszki;
• Pheochromocytoma, szczególnie postać złośliwa;
• Przerzuty, szczególnie w mutacjach SDHB i ‐D.
76
Złośliwy pheochromocytoma
• 10‐15% wszystkich pheo;
• 2 odmiany złośliwe pheo:
– zajęcie tylko tk. Miękkich;
– Zajęcie tk. Miękkich i kości (gorsze rokowanie);
• Diagnostyka biochemiczna: – mocz :VMA, katecholaminy, metanephryny, – osocze: wolne metanefryny (specyficzność 84‐89%);
• Wielkość pheo w badaniu TK:
– adenoma < pheo < mts; 77
MEN 2A i 2B
• MEN typ 2 zespół autosomalny, dominujący (RET‐95%);
• 90% chorych na MEN 2 ma MTC;
• MEN 2A, MTC 90%, jednostronny lub obustronny pheo 50% oraz gruczolak przytarczyc w 20‐30%;
• MEN 2A 75% wszystkich MEN 2;
• Inne warianty MEN 2: rodzinny MTC (FMTC), oraz FMTC łącznie z chorobą Hirschsprunga;
• MEN 2B bardziej agresywny wariant MEN 2.
Brandi ML et al. J Clin Endocrinol & Metabol. 2002;12:5658‐5671
78
Zespół PPS
• Występowanie: (dane szacunkowe 12‐24% chorych ze stwierdzonym guzem chromochłonnym bez wywiadu rodzinnego i wcześniej rozpoznanego zespołu genetycznego ma mutacje genów VHL, RET, SDH (‐D, ‐B i –C);
• Dotyczy młodszych pacjentów, częściej guzy pozanadnerczowe i wieloogniskowe w porównaniu z chorymi bez stwierdzanych mutacji. *Pęczkowska M et al. Nature Endocrinol Metabol. 2008;4;111‐115
79
Mutacje SDH
•
Heterozygotyczne mutacje SDHB, SDHC oraz SDHD (bez SDHA) są związane z występowaniem PPS;
•
Mutacje SDHD towarzyszą występowaniu przyzwojaków o położeniu w obrębie tułowia, szyi z objęciem podstawy czaszki (chemodektoma – kłębczaki, ang. head and neck paragangliomas ‐ HNPs) oraz guzami chromochłonnymi nadnerczy;
•
Mutacje SDHB towarzyszą zwykle zmianom wewnątrzbrzusznym, pozanadnerczowym z możliwym złośliwym charakterem zmian o typie przyzwojaków;
•
Mutacje SDHC są obecnie najmniej poznane i wiedza o towarzyszących schorzeniach jest ograniczona.
80
Lokalizacja paraganglioma
• przestrzeń zaotrzewnowa, w okolicy nadnerczy, wnęk i biegunów nerek;
• w pobliżu aorty;
• w pobliżu narządu Zukerkandla (odejścia IMA);
• pęcherz moczowy;
• klatka piersiowa – śródpiersie;
• Szyja, podstawa czaszki jama bębenkowa, piramida k. skroniowej.
81
Choroba Von Hippel‐Lindau ‐ VHL
• Progresywna, autosomalna, dominująca choroba związana z mutacją genu VHL;
• Hemangioblastoma siatkówki oraz OUN;
• Rak jasno‐komórkowy nerki (RCC);
• Pheochromocytoma;
• GEP‐NET, wyspiaki trzustki, średnica < 3cm –
najczęściej łagodny.
82