Nowotwory, patogeneza,
genetyka
dr n. med. Bogusław Nedoszytko
WSZPIZU
Wydział w Gdyni
Podstawy biologii i genetyki
Program wykładów:
1. Cechy organizmów Ŝywych, podstawowe prawa i terminy biologiczne
2. Budowa molekularna organizmów Ŝywych. Pierwiastki Ŝycia, budowa białek, lipidów, węglowodanów i kwasów
nukleinowych.
3. Struktura i funkcje DNA i RNA, replikacja, transkrypcja.
4. Kod genetyczny i biosynteza białka.
5. Genetyka mendlowska – prawa Mendla, cechy jednogenowe, wielogenowe, plejotropia, penetracja i ekspresja genu,
współdziałanie genów, geny sprzęŜone.
6. Mutacje, czynniki mutagenne i mechanizmy naprawy uszkodzeń DNA.
7. Genetyka człowieka – prawidłowy kariotyp człowieka, choroby spowodowane aberracjami chromosomowymi.
8. Genetyczna determinacja płci, zaburzenia determinacji i róŜnicowania płci u człowieka.
9. Genetyka człowieka – dziedziczenie grup krwi, dziedziczenie cech prawidłowych.
10. Genetyka człowieka – choroby jednogenowe autosomalne dominujące i recesywne, choroby sprzęŜone z
chromosomem X.
11. Genetyka człowieka – choroby wielogenowe, ekogenetyka, farmakogenetyka,
12. Genetyka zachowania, genetyczne podstawy onkogenezy.
13. Modyfikacje genów – inŜynieria genetyczna, terapia genowa.
14. Ekologia – podstawowe pojęcia, wpływ środowiska na organizm człowieka.
15. Parazytologia – wybrane choroby człowieka wywołane przez pasoŜyty.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
2
Nowotwory,
patogeneza,
genetyka
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
3
Rak to utrata zdolności do
regulacji organizmu podziałów
komórkowych
• Komórki rosną w sposób
niekontrolowany tworząc guzy
• Komórki guza odrywają się
atakując inne części ciała
tworząc przerzuty
• inicjacja – promocja -progresja
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
4
Podział komórki
Mitoza (M):
profaza (kondensacja chromatyny)
metafaza ( ułoŜenie chromosomów na wrzecionie podziałowym)
anafaza ( segregacja chromatyd do przeciwległych biegunów komórki)
Interfaza
: synteza DNA (S)
G1
faza po mitozie (przerwa pomitotyczna)
↓
↓
G0
G2
faza spoczynkowa
przerwa między syntezą DNA
(dojrzewanie i róŜnicowanie
a kolejną mitozą
komórki)
(przerwa przedmiototyczna)
Regulacja cyklu komórkowego:
•
Kinazy zaleŜnie od cyklin
•
Cykliny
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
5
A. pierwsza mutacja
mutacje
•
•
•
B. druga mutacja
C. następne
A. Czynnik mutagenny:
B. Wystąpienie dwóch
C. Prawdopodobieństwo
promieniowanie jonizujące,
nitrozaminy, związki
alkilujące
zwiększenie częstości
podziałów komórkwych
sprzyja drugiej mutacji
promotory mają działanie
draŜniące i pobudzają
regenerację
tkanki
Bogusław Nedoszytko
mutacji w somatycznej
linii komórek powoduje
tak duŜe
przyspieszenie ich
tempa podziałów, Ŝe
liczba komórek szybko
przekracza milion powstaje
wystąpienia kolejnych
mutacji powodujących
dalsze złośliwienie klonu
znacznie się zwiększa.
bned@amg.gda.pl
KLON
ZMUTOWANYCH
KOMÓREK.
6
Nowotwór - definicja
→ Nieprawidłowa tkanka rosnąca niezaleŜnie od mechanizmów kontroli
komórkowych
→ Sygnały do przeŜycia i rozmnaŜania
Transformacja nowotworowa:
I – zmieniona wraŜliwość na czynniki wzrostowe
- zdolność do nieograniczonej liczby podziałów (nieśmiertelność)
– oporność na apoptozę
- utrata zdolności do zahamowania wzrostu komórek
II – powstanie unaczynienia (angiogeneza)
III – ucieczka spod nadzoru immunologicznego
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
7
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
8
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
9
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
10
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
11
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
12
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
13
Nowotwór - ryzyko
wystąpienia
• Ryzyko wystąpienia nowotworu w
ciagu Ŝycia:
• MęŜczyźni ~1 in 2 (~ 50%)
• Kobiety ~ 1 in 3 (~ 33%)
3/4 wszystkich nowotworów jest
diagnozowanych po 55 r.Ŝ.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
14
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
15
JeŜeli masz
nowotwór...
5-letni czas
przeŜycia ~ 60%
Rak jest choroba
genetyczną komórek
somatycznych
• Mutacje specyficznych genów
przekształcają komórki
prawidłowe w nowotworowe
(transformacja nowotworowa)
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
17
Mutacje somatyczne
• Zachodzą często
– ~ 1 mutacja /podział komórki
– 3 błędy polimerazy / replikacja
• W większości przypadków bez konsekwencji:
– Nie są dziedziczone przez następne pokolenie
– Mutacja jednej komórki np. w genie czynnika VIII bez
konsekwencji dla organizmu
• JeŜeli jednak mutacje zachodzą w genach
powodujących powstawanie nowotworu moŜe prowadzić
to do choroby nowotworowej
• Organizm człowieka posiada mechanizmy obronne
przed powstawaniem nowotworów
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
18
Znanych jest ~150 genów, związanych z
nowotworzeniem
Są to geny kodujące białka regulujące:
• cykl komórkowy
– Onkogeny
– Geny supresorowe
• proliferację i róŜnicowanie się komórek
• mechanizmy naprawy DNA
• apoptozę
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
19
Mutacje genów kontrolujących
podziały komórkowe prowadzą do
powstania nowotworów
• Onkogeny
– „Pedał gazu” dla proliferacji komórek
– Mutacja --> pedał gazu na stale wciśnięty
• Geny supresji nowotworów (geny
supresorowe, antyonkogeny)
– Blokują podziały komórek (hamulec)
– Mutacja --> Brak „hamulca” dla podziałów
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
20
Protoonkogeny - geny komórkowe kodujące
białka, które funkcjonują jako:
- czynniki wzrostu, cytokiny
- powierzchniowe receptory dla czynników wzrostu
- wewnątrzkomórkowa kaskada sygnalizacyjna czyli czynniki
cytoplazmatyczne transmitujące sygnały biochemiczne do
jądra komórkowego
- czynniki regulujące transkrypcję i replikację DNA
- regulatory cyklu komórkowego
-regulatory procesu starzenia się i apoptozy komórki
mutacja
Protoonkogen
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
Onkogen
21
Geny zaangaŜowane w powstanie nowotworu
1. ONKOGENY (prawidłowe geny mogące doprowadzić do
transformacji nowotworowej)
•
pełnią funkcję we wzroście i róŜnicowaniu komórek
Ujawnienie potencjału onkogennego poprzez:
mutacje punktowe
→ Zwielokrotnienie materiału genetycznego (amplifikacje
np. MYC, ERB-B)
→ Nadmierna ekspresja czynników translokacyjnych
→ Utrata materiału genetycznego np.: jednego z alleli i utrata
heterozygotyczności (LOH)
→ Zmiany strukturalne onkogenu
Myc w neuroblastoma
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
22
Dla powstania komórki
nowotworowej potrzeba kilku
mutacji, dlatego częstość
nowotworów wzrasta z
wiekiem
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
23
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
24
Powstawanie nowotworów:
• Mutacje spontaniczne
• Mutacje indukowane
• intensywne opalanie--> UV -> melanoma
– Palenie papierosów-> benzopyrene --> rak
płuc
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
25
Mutacje powodujące raka
• Aberracje chromosomowe
(strukturalne, liczbowe)
• Mutacje genowe
– Substytucje zasad
– Małe delecje/duplikacje/insercje
Amplifikacja
Genu N-myc
•Amplifikacja
(zwielokrotnienie
genu)
>100 kopii
regionu o dł. 50-300 kb
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
Normal
chrm 1
Chrm1 w
neuroblastoma
26
Aberracje chromosomowe w raku
• Komórki raka są zawyczaj aneuploidalne z licznymi
aberracjami chromosomowymi
• Część z tych aberracji ma znaczenie w powstawaniu
raka, dając komórkom przewagę, część jest
neutralna
• Komórki nowotworu stanowia genetycznie niestabilną
populację, w której dochodzi do powstawania nowych
aberracji.
• Chromosom Philadelphia t(9;22)(q34;q11)
– pierwsza aberracja zwiąŜana ze specyficznym
typem nowotworu: przewlekłą białaczką szpikową
chronic myelogenous leukemia (CML) -->
deregulacja genu ABL.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
27
Niektóre aberracje
chromosomowe są przyczyną
powstania nowotworu
• t(X;18) – maziówczak złośliwy
• t(12;22) – mięsak jasnokomórkowy
• +12 – rak jajnika (thecoma)
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
28
Stadia raka
• Guz łagodny (znamię)
– Zlokalizowany
• Guz złośliwy:
– Invazyjny
• Guz nacieka otaczające tkanki
– przerzuty
• Komórki raka kolonizują odległe od
guza pierwotnego miejsca ciała
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
29
Przerzut raka płuc do wątroby
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
30
Karcinogeneza=tumorigenesis
Powstanie komórki zdolnej do
tworzenia guza (transformacja
nowotworowa)
progresja raka
Progresywna ewolucja raka od
postaci łagodnej do bardziej
złośliwej
31
Komórki raka są klonalne
• Pochodzą od jednej komórki
macierzystej
• Mogą mieć identyczne aberracje
• Nie mają takiego samego genotypu
– są niestabilne genetycznie
Zmienność -> Selekcja = odporność
na leczenie –wznowy nowotworu
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
32
Progresja nowotworu
• Ewolucja komórek nowotworu
• PrzeŜywają komórki guza które mają
najlepsze cechy potrzebne dla:
–
–
–
–
–
–
Wzrostu guza
Angiogenezy (tworzenia nowych naczyń)
Inwazji (naciekania tkanek)
Tworzenie przerzutów
Odporności na terapię (leki)
KaŜdy etap -> nowacja
• Zasadniczym jest wczesne wykrycie
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
33
Terapia nowotworu
• Zabieg chirurgiczny
• Radioterapia ( naświetlanie prom. Rtg,
alfa, beta)
• Chemioterapia
– MoŜe nie zniszczyć wszystkich komórek
– Większość metod działa na komórki dzielące
się poprzez powodowanie błędów w DNA,
zahamowanie podziałów komórkowych
(cytostatyki)
– --> efekty uboczne (wypadania włosów,
anemia)
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
34
W czasie karcinogenezy moŜe
dojść do genetycznego zaburzenia
systemów kontrolnych w komórce
odpowiedzialnych za
–
–
–
–
Naprawę DNA/integralność genomu
Regulację cyklu komórkowego
Regulację podziałów i wzrostu komórek
Samobójstwo komórek (apoptoza)
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
35
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
36
Geny zaangaŜowane w powstanie nowotworu
1. ONKOGENY (prawidłowe geny mogące doprowadzić do
transformacji nowotworowej)
•
pełnią funkcję we wzroście i róŜnicowaniu komórek
Ujawnienie potencjału onkogennego poprzez:
mutacje punktowe
→ Zwielokrotnienie materiału genetycznego (amplifikacje
np. MYC, ERB-B)
→ Nadmierna ekspresja czynników translokacyjnych
→ Utrata materiału genetycznego np.: jednego z alleli i utrata
heterozygotyczności (LOH)
→ Zmiany strukturalne onkogenu
Myc w neuroblastoma
Geny zaangaŜowane w powstanie nowotworu
2. GENY SUPRESOROWE (antyonkogeny)
• resesywne geny supresorowe promują transformację nowotworową,
gdy aba allele zostaną unieczynnione.
Np. 1/ dziedziczna postać retinoblastoma: dwie następujące po sobie
mutacje → unieczynnione oba allele genu
I mutacja w komórkach rozrodczych
II mutacja somatyczna
Produkt genu RB-1 odgrywa waŜną rolę regulatora cyklu
komórkowego
2/ guz Wilmsa – geny supresorowe
* WT-1 (ramię krótkie chromosomu 11) jest czynnikiem transkrypcyjnym
* WT-2
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
38
APOPTOZA
programowana fizjologiczna śmierć komórki
Sygnały stresu
- uszkodzenie DNA
- wadliwa proliferacja
- niedotlenienie
- aktywacja onkogenów
Sygnały przeŜycia
Recepcja sygnałów
Sygnały śmierci
- cytokiny
- kontakt z
cytotoksycznymi
limfocytami T
lub
komórkami NK
↓
aktywacja enzymów
(proteazy cysteinowe,
kaspazy)
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
↓
APOPTOZA
39
APOPTOZA
•
•
•
•
•
•
INDUKOWANIE
HAMOWANIE
bax
p53 (straŜnik genomu)
reguluje
– cykl komórkowy
– przeŜycie komórki
– odpowiedź na
zniszczenie DNA
inicjacja procesów
naprawczych DNA
aktywacja genów
efektorowych cyklu
komórkowego i apoptozy
supresja proliferacji
komórek nowotworowych
• bcl-2
•(bcl-x, bad, bag, bak, bik)
• lektyna
• surwiwina (IAP)
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
Apoptoza erytrocyta i limfocyta
40
Geny nowotworowe
(Proto)-oncogeny and antyonkogeny (tumor
suppressor genes)
• Onkogeny
– “pedał gazu” przyspieszający podziały
komórek
– Obecne w kaŜdej komórce w postaci
protoonkogenów
– Mutacja --> zniszczeni „pedału gazu”
– Mutacja działa dominująco (wystarczy jedna)
– W efekcjie powstaje produkt białkowy o
zaburzonej funkcji który stymuluje komórki
do stałych podziałów
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
41
Antyonkogeny – geny hamujące
nowotwór (tumor suppressor
genes)
– hamulce (blokują) dla podziałów
komórkowych lub straŜnicy integralności
genomu
– Mutacja --> wyłączenie hamulca lub
wystepouje nagromadzanie
mutacji/rearanŜacji chromosomowych
(niestabilność genetyczna)
– Mutacje antyonkogenów są recesywne
– Produkt genu nie działa
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
42
Rak nie jest jedną chorobą, lecz
wieloma róŜnymi schorzeniami
• W róŜnych tkankach do powstawnia
nowotworu dochodzi przez mutacje
róŜnych genów
– Genu ABL w białaczkach, lecz nie w raku jelita
– APC w raku jelita , lecz nie w białaczkach
– BRCA1 w raku sutka i jajnika , lecz
nie w raku jelita
• Nie ma jednaj terapii dla leczenia
róznych nowotworów
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
43
Niektóre geny sa zaangaŜowane
w powstawanie wielu róŜnych
typów nowotworów
• Gen p53
• Mutacje w ok. 50% nowotworów człowieka
• Mutacje znajduje się w ponad 50 róznych
typach nowotworów: mózgu, sutka, raku
szyjki macicy, jelita, wątroby, płuc,
jajnika, prostaty, skóry, itp.
• Geny RAS genes
– Mutacje w ~ 20-30% of nowotworów człowieka
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
44
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
45
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
46
Progresja raka jelita grubego
Inaktywacja obu
Kopii genu APC
Prawidłowy
nabłonek
jelita
Późne st.
gruczolaka
(lagodne)
Utrata obu
Kopii genu DCC
Dominująca mutacja genu
K-ras
Wczesny
Gruczolak
(adenoma)
Gruczolakorak
(Adenocarcinoma
-złośliwy)
Utrata p53
Pośrednie st.
gruczolaka
Przerzuty
Inne zmiany
Normal
colon
Late adenoma
Carcinoma
polyp
Lumen
of Colon
Basement
Membrane
Wall of
Colon
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
Blood
vessel
Invasion
48
Metastasis
Czerniak czasami rozwija się na
podłoŜu znamienia
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
49
Znamię (naevus pigmentosus)
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
50
Znamię
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
Czerniak
51
Znamię
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
Czerniak
52
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
53
Melanoma malignum
Czerniak
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
skóra prawidłowa
54
Czerniak (melanoma malignum)
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
55
Predyspozycja do
niektórych typów
nowotworów moŜe
być dziedziczna
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
56
Dziedziczne raki
• 5-10% wszystkich nowotworów
• Zazwyczaj dziedziczenie autosomalnie
dominujące
• KaŜda komórka osoby dotkniętej ma
zmutowaną jedną kopię genu
• Druga mutacja zachodzi w jednej
komórce somatycznej, tej z którek
powstaje rak
• W komórkach raka zachodzą kolejne
mutacje somatyczne
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
57
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
58
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
59
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
60
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
61
Niektóre dziedziczne
nowotwory i geny
• Glejak siatkówki (Retinoblastoma) - RB gene
• Rodzinny rak jelita grubego (Familial adenomatous
polyposis) - APC gene
• Dziedziczny nieHNPCC - mismatch repair genes
• Czerniak złośliwy (melanoma malignum - p16/INK4
• Dziedziczny rak sutka i jajnika- BRCA 1 & 2
• Nerwiakowłókniakowatość (neurofibromatosis) - NF 1 &
2
• Guz nerki (Wilm’s Tumor) - WT1
• Zespół Peutz- Jeghers - STK11=LKB1
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
62
Rodzinny rak jeliat (FAP)
>100’s
polipów
jelita
(adenomas)
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
HNPCC
Niektóre polipy złosliwieją
63
Zespół Peutz-Jeghersa
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
64
Zmiany barwnikowe pojawiają się najczęściej w
I dekadzie Ŝycia, mogą teŜ nie ujawnić się
wcale, bądź być bardzo dyskretne. Są to
plamy soczewicowate o kształcie owalnym,
jednolicie niebiesko-brunatno wybarwione
wielkości 1-5 mm.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
65
Lokalizacja: wargi, śluzówka policzków,
rzadziej śluzówka dziąseł i podniebienia
, skóra dłoni i stóp, palce rąk i stóp po
stronie grzbietowej, łokcie,okolica
pępka, okolica okołoodbytnicza
Hist-pat –duŜe melanocyty w warstwie
podstawnej naskórka
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
66
Polipowatość –w II dekadzie Ŝycia
Lokalizacja:
Często-
jelito cienkie,
okręŜnica,Ŝołądek,
odbytnica
Rzadko- jama ustna,przełyk,
pęcherz moczowy,macica,
miedniczki nerkowe,oskrzela,
nos,zatoki szczękowe, sutki
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
67
Polipy mają charakter guzów typu hamartoma
róŜnej wielkości i kształtu.
Objawy kliniczne:
bóle brzucha, zaparcia,
biegunki,kwawienia
z przewodupokarmowego,
skręt polipa, niedroŜność.
Średnia liczba polipów – kilka – kilka tysięcy,
średnia liczba polipektomii 5-10
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
68
Szczególne zainteresowanie zespołem PJS
wynika ze stwierdzenia zwiększonego ryzyka
zachorowania na nowotwory głównie przewodu
pokarmowego, ale takŜe innych narządów.
•Częściej na nowotwory zapadają kobiety
•Najczęstsze nowotwory:
rak okręŜnicy, Ŝołądka, jelita cienkiego,
trzustki.
•Rzadziej: sutków, jajnika, jąder, szyjki
macicy.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
69
Występują teŜ guzy niezłośliwe:
fibroadenoma, cystoadenoma
( np.jajników , piersi)
Guzy koloidalne tarczycy
Gruczolaki oskrzeli
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
70
Badania genetyczne:
Choroba autosomalna dominująca, o niepełnej
penetracji i zmiennej ekspresji. Przyczyna:
mutacja prowadząca do utraty funkcji genu
STK11=LKB1 (locus 19p13.3), którego funkcja
jest nie do końca poznana.
Przypuszcza się, Ŝe ma on funkcję
protoonkogenu i koduje kinazę ser/tre.
Być moŜe produkt genu PJS funkcjonuje jako
supresor rozwoju guzów –stąd jego mutacja
powoduje większą skłonność do powstawania
nowotworów.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
71
Gen STK11=LKB1 (locus 19p13.3) - koduje
kinazę Ser/Thr aktywującą (deaktywującą)
róŜne enzymy. Wysoki poziom kinazy w
guzach występujących w PJS (protoonkogen?
Gen supresorowy?).
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
72
Hereditary interstitial cances syndromes
Syndrome
Gene (locus)
Polyposes
Familial adematous
polyps
APC (5q21)
Peutz-Jeghers
syndrome
LKB1 (19p13.3)
Juvenile polyposis
SMAD4 (18q21.1)
Cowden Syndrome
PTEN (18q21.1)
Neurofibromatosis I
NF1 (17q11.2)
Inflammatory
polyposis
Ulcerative colitis
?, HLA assoc
Non-polyposes
Hereditary
Bogusław Nedoszytko
nonpolyposis
bned@amg.gda.pl
colorectal cancer
MSH2 (2p26), MLH1
(3p21),PSMS2(7p22)
, MSH6(2p16), TGF β
RIII (3p22)
73
19p13
STK11= LKB1
PSORS6
IBD6 –Ch. Crohna
ICAM1
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
74
Związek PJS i łuszczycy
Dotychczas opisano pojedyncze przypadki
współistnienia łuszczycy i PJS. MoŜe być to
zaleŜne od wspólnej lokalizacji w 19
chromosomie genów odpowiedzialnych za te dwie
jednostki chorobowe.
U osób z łuszczycą i zespołem PJS oprócz
zmian pigmentacyjnych w typowych miejscach
mogą się pojawiać one w obrębie zmian
łuszczycowych w rejonach naraŜonych na urazy
mechaniczne (pośladki, łokcie, kolana, brwi)
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
75
Tworzenie zmian barwnikowych moŜe być
związane z procesem zapalnym, który blokuje
transport ziaren melaniny z melanocytów do
keratynocytów →plamy barwnikowe.
Plamy ustępują wraz ze ↓ stanu zapalnego
Hist-pat:
↑ liczby melanosomów w melanocytach z
długimi wypustkami i
↓ liczby melanosomów w keratynocytach.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
76
Przypadek własny
Pacjentka lat 28: W okresie niemowlęcym
pojawiły się zmiany barwnikowe w obrębie
warg i śluzówki policzków. W wieku
przedszkolnym i szkolnym zmian barwnikowych
przybywało-pojawiły się wokół ust,na skórze
powiek, w obrębie skóry palców . Po okresie
dojrzewania zmiany barwnikowe stopniowo
ustępują.
Obecnie bardzo dyskretne zmiany typu plam
soczewicowatych w obrębie warg, wokół ust i
na powiekach.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
77
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
78
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
79
W 18 rŜ wysiew łuszczycy o charakterze
łuszczycy zwyczajnej . Kolejne nawroty o
róŜnym nasileniu kilkanaście razy w roku.
Leczona dotychczas miejscowo metodami
konwencjonalnymi.
W 2003 roku kolejny nawrót łuszczycy .
Zmiany bardzo nasilone, uogólnione , nie
reagujące na terapię miejscową.
Po zastosowaniu metody PUVA ( 30 zabiegów,
75J/cm2 ) całkowita remisja zmian
łuszczycowych.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
80
Łuszczyca
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
81
Od 21 rŜ czterokrotne zabiegi chirurgiczne
usunięcia polipów w obrębie Ŝołądka, jelita
cienkiego i grubego poprzedzone objawami
niedroŜności mechanicznej i krwawienia z
przewodu pokarmowego.
Wszystkie polipy o typie hamartoma bez cech
transformacji nowotworowej.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
82
BR, 60l, matka probandki
Operacje 2x
NiedroŜność jelit,
Polipy Ŝołądka i jelit
Matka BR, czerniak pachwiny
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
83
Pedigree of the Peutz-Jeghers Syndrome family
I
II
III
IV
V
Peutz-Jeghers Syndrome
Psoriasis
Bogusław
Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
melanoma malignum
84
Łuszczyca jest chorobą wieloczynnikową, w której powstawaniu
odgrywają rolę czynniki środowiskowe, zaburzenia
farmakologiczne,i immunologiczne i interakcje wielu
nieallelicznych genów.
Genetic
prediposition
Immunoregulatory
abnormalities
Environmental
factors
Proliferacja KC- IFNγ, Il- 3, 6, GMCSF
Akumulacja neutrofili w naskórku – Il-8
mastocytów w skórze – IL-
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
3, 5
Synteza defensyny - TNFα
85
W ciągu ostatnich 10 lat
, przeprowadzonych
zostało w róŜnych
populacjach dziesięć
analiz sprzęŜeń, które
wykazały obecność w
genomie człowieka 19
miejsc rozmieszczonych
na 15 róŜnych
chromosomach, które
mogą zawierać geny
podatności na łuszczycę.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
PJS
86
Wniosek
Przedstawiony przypadek rodzinnego
współistnienia zespołu PJS i łuszczycy jest
bardzo rzadki. Analiza dziedziczenia chorób w
tej rodzinie wskazuje na lokalizacje genów
warunkujących te choroby w róŜnych
miejscach genomu.
Prawdopodobnie pacjentka odziedziczyła dwa
zmutowane geny - gen warunkujący zespół PJS
po matce, a gen (geny?) podatności na
łuszczycę po ojcu.
STK1
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
PSORS6
87
Palenie tytoniu
• Odpowiedzialne za 20%
zgonów w USA
• Najłatwiej podlegająca
prewencji przyczyna
śmierci człowieka
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
88
Palenie tytoniu i jego skutki
osoby niepalącej
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
osoby palącej
89
Palenie papierosów i jego skutki
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
90
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
91
Rak sutka
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
92
Dziedziczne nowotwory
• Szacuje się, Ŝe około 30% wszystkich nowotworów powstaje w
wyniku wysokiej, genetycznie uwarunkowanej predyspozycji .
Świadczą o tym przede wszystkim analizy zgodności
zachorowań wśród bliźniaków jednojajowych, a więc
identycznych genetycznie.
• Jeśli jeden z nich zachoruje np. na raka prostaty czy piersi, to
prawdopodobieństwo, Ŝe drugi bliźniak będzie dotknięty
nowotworem tego samego narządu wynosi odpowiednio ok. 40 i
30% ). Ponadto jeśli uwzględnimy równieŜ przypadki
zachorowań na nowotwory, ale o innej lokalizacji, np. raka piersi
u jednej osoby, a raka Ŝołądka u drugiej, to zgodność wśród
bliźniaków jednojajowych jest jeszcze wyŜsza.
• Przyjmuje się, Ŝe nowotwory dziedziczne powstają najczęściej
w wyniku predyspozycji jednogenowej lub wielogenowej.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
93
http://www.genetyka.com/
• Zespoły HBC-ss, HBOC, HOC są heterogenne
klinicznie i molekularnie. Do najczęstszych
przyczyn ich powstawania naleŜą mutacje
konstytucyjne w genach BRCA1 i BRCA2.
• Ryzyko raka sutka u nosicieli mutacji BRCA1
szacowane jest na 36-87%.
• Rak piersi u męŜczyzn z mutacja BRCA1 wynosi
5%.
• Ryzyko raka piersi u nosicieli mutacji BRCA2
wynosi 45-84%. BRCA2 mutations are associated
with a 6% lifetime risk of male breast cancer.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
94
Zespół BRCA1
• W zespole tym stwierdza się u pacjentki
konstytucyjną mutację genu BRCA1.
• U nosicielek mutacji tego genu obserwuje się
około 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi i około
40% ryzyko rozwoju raka jajnika .
• W populacji polskiej na podstawie badania
kolejnych raków piersi/jajnika powyŜsze
wielkości wynoszą odpowiednio około 75% dla
raka sutka i 47% dla raka jajnika
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
95
Zespół BRCA2
• W zespole tym stwierdza się u pacjentki
konstytucyjną mutację genu BRCA2 (55).
• U nosicielki mutacji BRCA2 ryzyko raka piersi
sięga 31-56% a raka jajnika 11-27%
• Jak wykazały badania 200 polskich rodzin z
silną agregacją raków piersi/jajnika, mutacje
konstytucyjne genu BRCA2 występują w tej
grupie rzadko – z częstością około 4%.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
96
Wybrane rzadkie zespoły genetyczne ze zwiększonym ryzykiem
występowania raka piersi i/lub jajnika.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Schorzenie
Obraz kliniczny
Mutacje genu/
Dziedziczenie
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Zespół
Raki piersi, mięsaki, guzy
p53,
Li-Fraumeni
mózgu, białaczka, raki nadwysoka penetracja;
nercza
AD
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Choroba
Wieloogniskowe zaburzenia
PTEN
Cowdena
śluzowoskórne, łagodne
AD
Choroby proliferacyjne
róŜnych organów, raki
tarczycy, raki piersi/jajnika
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------HNPCC
Raki jelita grubego, trzonu macicy
MSH 2, MLH 1;
i innych organów włączając
AD
raka piersi/jajnika
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Zespół
śluzowoskórna pigmentacja
STK11;
Peutz-Jeghers
melaninowa, polipy jelitowe,
AD
raki kolorektalne i jelita cienkiego,
guzy gonadalne, rak piersi
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
97
Dziedziczny rak piersi
• dziedziczny rak piersi (hereditary breast cancer –
site specific; HBC-ss) - u członków rodzin
występują raki piersi a nie stwierdza się raków
jajnika,
• dziedziczny rak piersi-jajnika (hereditary
breast-ovarian cancer; HBOC) - wśród krewnych
rozpoznawane są zarówno raki piersi jak i jajnika
• dziedziczny rak jajnika (hereditary ovarian
cancer; HOC HOC) w rodzinach występują raki
jajnika natomiast nie stwierdza się raków piersi.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
98
Kryteria rodowodowo-kliniczne
rozpoznawania zespołów HBC-ss, HBOC i
HOC
Liczba przypadków raka piersi lub jajnika w rodzinie:
A – trzy (diagnoza definitywna)
•
1. Przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku;
B – dwa (diagnoza z duŜym prawdopodobieństwem)
•
2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych Io (lub IIo przez męŜczyznę);
•
1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wśród krewnych Io (lub IIo przez
męŜczyznę);
C – jeden (diagnoza z duŜym prawdopodobieństwem)
•
•
•
•
•
•
•
Wystąpienie raka piersi poniŜej 40 roku Ŝycia;
Wystąpienie raka piersi obustronnego; jeden z nich rozpoznany przed 50 rokiem Ŝycia;
Wystąpienie raka piersi rdzeniastego lub atypowego rdzeniastego;
Wystąpienie raka piersi i jajnika u tej samej osoby;
Wystąpienie raka piersi u męŜczyzny;
Wystąpienie raka jajnika w wieku 46-50 lat, o stopniu morfologicznej złośliwości komórek G3, i/lub w
III lub IV stopniu zaawansowania klinicznego;
Wystąpienie raka jajnika w wieku 51-60 lat o stopniu morfologicznej złośliwości komórek G1/2, i/lub I
lub II stopniu zaawansowania klinicznego.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
99
Ov47
d80
d80
24
26
27
25
30
31
2
1938
Ov37
d42
d38
5
1961
Ov55
Ov45
d55
d45
3
1934
Ov40
1
1958*/+/
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
d80
6
1956
7
1969*/+/
33
d48
32
34
35
36
4
1960
100
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
101
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
102
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
103
Rodzina z zespołem HOC oraz stwierdzoną
mutacją konstytucyjną genu BRCA1 4153delA
Ov47
d80
d80
24
26
d80
25
27
30
31
2
1938
Ov37
d42
d38
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
5
1961
Ov45
d55
d45
3
1934
Ov40
1
1958*/+/
Ov55
6
1956
7
1969*/+/
33
d48
32
34
35
36
4
1960
104
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
105
Objawy raka sutka:
• Pierwszą zapowiedzią raka
sutka jest powstanie zgrubień w
tkance sutka. Wiele kobiet
wpada w panikę po wykryciu
obmacywaniem takiego guzka.
Jak wyŜej wspomniano, na
szczęście większość guzków to
zmiany łagodne, w postaci
torbieli lub nagromadzenia
tkanki tłuszczowej. Dalszym,
dość częstym objawem jest
pojawienie się wydzieliny z
sutka lub krwawienia. Inny
objaw to wystąpienie na piersi
zagłębienia w postaci dołka.
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
106
Schemat badań kontrolnych w rodzinach z zespołami dziedzicznego raka sutka/jajnika.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Narząd
Badanie
Wiek rozpoczęcia (lata)
Częstość
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Pierś
samokontrola
20
miesiąc
palpacyjne badanie
20-25
lekarskie
USG
25
12 miesięcy
co
co 6 miesięcy
co
(6 miesięcy po
mammografii)
mammografia
35
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Narząd
USG dopochwowe
30-35
co 12 miesięcy
rodny
CA 125
30-35
co 12 miesięcy
co 12 miesięcy
(6 miesięcy po
USG)
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
107
Jak ustrzec się raka
• Nie palimy
• Zdrowe odŜywianie
• Antyoksydanty =wit C, E, F, czerwone wino, błonnik.
Pektyny
• Badania kontrolne
• unikanie promieniowania UV, rtg,
• Wirusy
• Kosmetyki
• Leki
• samoocena
Bogusław Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
108
